Clinton het in Johannesburg geland waar sy vandag met die ANC se minister van buitelandse sake, Maite Nkoana-Mashabane, sal vergader voordat sy 'n pelgrimstog na Nelson Mandela sal aanpak.
Saterdag sal sy president Jacob Zuma in Durban ontmoet.
Na verwagting gaan Clinton die Zimbabwe-kwessie ophaal, waar die huidige regering van nasionale eenheid sukkel om tot stand te kom. Waarskynlik sal Clinton verwag dat Suid-Afrika meer druk op Zimbabwe moet toepas om demokratiese en ekonomiese hervorming in te stel.
Sy sal waarskynlik ook fokus op die Vigs-pandemie wat byna ses miljoen inwoners van Suid-Afrika raak, die hoogste aantal Vigslyers in enige land ter wêreld.
Sondag sal Clinton na Angola vertrek wat Nigerië reeds as Afrika se grootste olieprodusent verbygesteek het.
Haar tog van 11 dae sal die langste wees sedert sy ses maande gelede buitelandse minister geword het. Dit is ook haar eerste besoek aan Afrika suid van die Sahara terwyl sommige mense gemeen het die vasteland geniet nie hoë prioriteit by die Obama-bewind nie.
Clinton se Afrika-safari het in Kenia begin waar die Amerikaanse president Barack Obama se pa gebore is.
Die Amerikaanse buitelandse ministerie het beklemtoon dat haar besoek, wat slegs drie weke ná Obama se eie besoek aan die vasteland geskied, die vroegste reis na Afrika is wat enige Amerikaanse minister van buitelandse sake nog onderneem het.